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张永清实验室在神经发育疾病HRD研究中取得重要进展

   果蝇是一经典的模式生物。它用于生命科学的基础研究已有一百多年的历史,并做出了巨大贡献,先后三次获得诺贝尔奖。近年来果蝇已在国内越来越多的用于人类疾病的研究模型,尤其是遗传性疾病。微管是细胞的重要骨架蛋白,微管的异常导致许多重要的神经发育疾病,包括脆性X综合征,老年性痴呆,下肢痉挛性截瘫以及HRD综合症。但微管异常后怎样导致各种神经发育疾病的机制不清。HRD综合症(hypoparathyroidism, growth and mental retardation, and characteristic dysmorphism, HRD) 的主要临床表现是智力低下、生长迟缓和面部畸形。它是由微管伴侣分子TBCE (Tubulin specific chaperone E )突变后导致的。体外生化实验表明,TBCE参与微管蛋白的正常折叠和组装,但它在体内组织器官特别是神经发育过程中的作用所知甚少。

   为了解析HRD的发病机制,www.9778.com遗传发育所张永清研究员领导的实验室以果蝇为模型研究了TBCE的体内功能。当用RNAi干扰技术在肌肉细胞中特异性敲减TBCE的表达后,微管网络明显减少,微管纤维弯曲且不交联。TBCE无功能突变体的胚胎肌肉细胞中也表现相同的表型,表明TBCE为微管网络形成所必需。过高表达TBCE对微管的影响与RNAi敲减的结果正好相反,表现为微管网络更为致密,表明TBCE促进微管的组装。用微管解聚药物Nocodazol处理然后观察微管的恢复情况,结果显示野生型果蝇在药物清洗后5分钟微管就能完全恢复,而在RNAi敲减的果蝇中,药物清洗后20分钟后仍没观察到微管的完全恢复。该药物处理实验进一步表明TBCE为微管网络的组装所必需。此外对神经肌肉突触的形态发育和神经传导的测试结果表明,TBCE对神经突触的结构和功能有明显影响。上述结果加深了研究人员对微管网络调控机制的认识,也增强了对微管的异常所致的遗传性疾病的病理发生机制的理解。上述研究结果以博士后金珊为第一编辑发表在国际主流杂志Development (DOI:10.1242/dev.029983)上。

 
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