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鲍时来研究组发现儿童急性淋巴细胞白血病发病的表观遗传新机制
        儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)是儿童最常见的恶性肿瘤性疾病,位居儿童疾病致死率之首。淋巴细胞分化受阻是白血病重要的表型。但是,导致儿童白血病淋巴细胞分化障碍的发病机理目前还不清楚。
 
        澳门威尼斯注册送38_澳门威尼斯娱乐网址_www.9778.com|送体验金鲍时来研究团队成员通过检测上百例儿童B系前体细胞急性淋巴细胞白血病(BCP-ALL)患者的骨髓样品,发现蛋白质精氨酸甲基转移酶家族成员PRMT5的表达量及其修饰的组蛋白H4R3的对称性双甲基化(H4R3sme2)水平显著升高。疾病缓解后PRMT5及H4R3sme2水平显著下降。在B系前体淋巴细胞白血病的细胞中降低PRMT5的表达不仅能够促进白血病细胞的凋亡,而且促进白血病细胞向B淋巴细胞谱系的下游分化;而在成熟的B淋巴细胞中高表达PRMT5能够使其去分化到未成熟阶段。为了进一步研究PRMT5的体内功能以及其异常表达是否能导致ALL,鲍时来研究组通过制作小鼠骨髓移植模型,发现移植了高表达PRMT5的骨髓细胞后,受体小鼠骨髓细胞中pro-B细胞占B系细胞的比例显著升高,而其下游各个分化阶段的B系细胞的比例均显著下降,表明PRMT5的升高促使B系细胞分化阻滞在pro-B细胞阶段,这与临床中BCP-ALL的表型相一致。该研究首次报道PRMT5表达的异常升高及其H4R3的异常甲基化是儿童ALL中的普遍现象。这种异常造成疾病是由于PRMT5及组蛋白异常的高甲基化导致PRMT5下游靶基因CLCCTSB的沉默,进而抑制B系前体细胞向成熟细胞的分化。这些研究表明,H4R3sme2和PRMT5作为白血病的敏感的表观遗传生物标志物,不仅可用于白血病的诊断和预后评估,还将成为开发新的治疗白血病药物的靶点,对实现诱导白血病细胞向正常细胞分化有重要意义。
 
        研究结果于2019年1月12日在线发表在Clinical Cancer Research杂志(DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-2342)。鲍时来研究组梅玫,北京儿童医院郑胡镛研究组的张瑞东为本文的共同第一编辑。该研究得到了澳门威尼斯娱乐网址先导专项,国家自然科学基金,北京市医院管理局“登峰”人才计划和首都卫生发展科研专项项目的支撑。
 
       
图: PRMT5及H4R3sme2水平异常升高导致BCP-ALL的机制模式图
 
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